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31 日晚，隨著中國(guó)科學(xué)院上海藥物所和武漢病毒所聯(lián)合發(fā)現(xiàn)中成藥雙黃連口服液可抑制新型冠狀病毒（2019-nCoV）的消息引爆網(wǎng)絡(luò)，雙黃連口服液也在一夜之間全網(wǎng)脫銷。" 鬧劇 " 過(guò)后，上海藥物所于 1 日凌晨出來(lái)回應(yīng)：" 科學(xué)的事情我們不想說(shuō)得太過(guò)。"
相比今日雙黃連口服液引發(fā)的熱度，此前只活在國(guó)內(nèi)外一些專家口中的吉利德在研，治療埃博拉和 MERS-CoV 的核苷酸類似物前藥瑞德西韋（Remdesivir），就沒(méi)那么 " 好運(yùn) "。彼時(shí)，瑞德西韋在這些專家看來(lái)，或可用于治療新冠病毒，但遠(yuǎn)未能 " 外界所知 "。
29 日，曾在 Chemrxiv 上發(fā)表《以史為鑒：新型冠狀病毒 2019-nCov 感染引起急性呼吸道感染可能的緊急預(yù)防與治療策略》的論文作者，德克薩斯農(nóng)工大學(xué)藥物搜索中心主任劉文設(shè)接受了億歐大健康的獨(dú)家專訪。
專訪時(shí)他提到，25 日撰寫論文時(shí)，他就得出判斷，瑞德西韋基本是目前唯一有效且安全的可用于武漢疫情的藥物，呼吁中國(guó)政府可以盡快與吉利德協(xié)商。專訪當(dāng)天，武漢病毒所提交的三款可治療藥物中，出現(xiàn)了瑞德西韋。
2 月 1 日（美國(guó)當(dāng)?shù)貢r(shí)間 31 日），權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）在線發(fā)表了多篇關(guān)于新型冠狀病毒（2019-nCoV）病例的論文，其中一篇關(guān)于美國(guó)首例新型冠狀病毒患者的病例診療過(guò)程以及臨床表現(xiàn)的文章，在經(jīng)翻譯后，迅速引發(fā)國(guó)內(nèi)關(guān)注。
值得注意的是，該名患者在注射瑞德西韋后病情出現(xiàn)轉(zhuǎn)機(jī)，隨后康復(fù)，這無(wú)疑是對(duì)此前瑞德西韋可治療新冠病毒判斷的一個(gè)事實(shí)佐證。
" 聞風(fēng)而動(dòng) " 的中國(guó)衛(wèi)生當(dāng)局，也已迅速聯(lián)系供藥方吉利德合作，以確定瑞德西韋能否安全有效地用于治療 2019-nCoV 感染。
美國(guó)首例患者治療過(guò)程
據(jù)《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》報(bào)道，2020 年 1 月 19 日，一名 35 歲的男子出現(xiàn)在美國(guó)華盛頓州斯諾霍米什縣的一家急診診所。此時(shí)，他已經(jīng)咳嗽和發(fā)燒有 4 天時(shí)間。15 日當(dāng)天，他曾從中國(guó)武漢探望家人后返回華盛頓州。
該患者從美國(guó)疾控中心（CDC）收到關(guān)于中國(guó)武漢疫情的消息后，結(jié)合自己的癥狀和旅行史，決定前往就醫(yī)。論文指出，該名患者匯報(bào)其并沒(méi)有前往華南海鮮市場(chǎng)，也沒(méi)有和已知的病人進(jìn)行過(guò)接觸。
20 日，該名患者被確診感染新型冠狀病毒，住進(jìn)了西雅圖附近一家醫(yī)院的隔離病房進(jìn)行治療。論文提到，患者住院時(shí)已出現(xiàn)惡心和嘔吐現(xiàn)象，但沒(méi)有任何氣短或胸痛，主要生理指標(biāo)也在正常范圍之內(nèi)。第二天下午，患者腹部出現(xiàn)不適，晚上腹瀉。
隨后，醫(yī)生采集了患者的糞便樣本，以及呼吸道樣本和血清送檢，結(jié)果糞便和呼吸道樣本表現(xiàn)為 2019-nCoV 陽(yáng)性，而血清仍為陰性。第三天，患者的 X 光胸片看起來(lái)依舊沒(méi)有異常。
事情的轉(zhuǎn)折點(diǎn)發(fā)生在了 25 日。這一天，該名患者的左肺下葉出現(xiàn)了肺炎的特征。到那天晚上，患者的呼吸情況也開始有所變化，氧飽和度下降到了 90%。次日，醫(yī)生們決定為他輸氧，此時(shí)，這名患者的 X 光胸片結(jié)果顯示出了非典型性肺炎的特征，且多個(gè)部位的樣本出現(xiàn)新型冠狀病毒的陽(yáng)性結(jié)果。
鑒于患者的癥狀持續(xù)發(fā)展，該院醫(yī)生經(jīng)過(guò)幾番考慮，慎重決定讓患者在住院的第七天接受抗病毒治療——為患者注射瑞德西韋。
轉(zhuǎn)機(jī)隨之而來(lái)。第八天，這名患者的臨床癥狀出現(xiàn)了立竿見(jiàn)影的改善。他不再需要吸氧，氧飽和度也恢復(fù)到了 94%-96%。而除了干咳和流鼻涕外，他已經(jīng)沒(méi)有其他癥狀。1 月 30 日，這名患者雖仍在住院中，但已退燒。唯一的癥狀就是咳嗽，且嚴(yán)重程度與日俱減。
吉利德正與中國(guó)衛(wèi)生當(dāng)局密切合作
瑞德西韋似乎顯示了它的作用。在該患者治療的時(shí)間段里，已有不少專家在可治療新型冠狀病毒的藥物中，提到了該藥。就在這篇論文發(fā)布的同一天，吉利德發(fā)布了公司首席醫(yī)學(xué)官 Merdad Parsey 博士針對(duì) 2019 新型冠狀病毒（2019-nCoV）正在采取的藥物研發(fā)行動(dòng)的聲明。
Merdad Parsey 博士指出，吉利德目前正在跟中國(guó)衛(wèi)生當(dāng)局密切合作，希望盡快啟動(dòng)一個(gè)隨機(jī)、對(duì)照臨床研究來(lái)確定瑞德西韋能否安全有效地用于治療 2019-nCoV 感染。我們也正在加快進(jìn)行瑞德西韋抗 2019-nCoV 活性的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。
但他同時(shí)也表示，瑞德西韋目前尚未在全球任何國(guó)家或地區(qū)獲得批準(zhǔn)，臨床使用的安全性或有效性也尚未得到證明。但是為了響應(yīng)臨床醫(yī)生的使用需求，以及支持部分藥監(jiān)機(jī)構(gòu)的工作，我們已經(jīng)慎重評(píng)估了提供了這個(gè)未在 2019-nCoV 身上取得任何數(shù)據(jù)的在研藥物的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。吉利德已經(jīng)為少部分需要緊急救治但缺少治療藥物的患者提供了瑞德西韋。
目前，圍繞該病例中是否是瑞德西韋真正起了作用，外界熱議頗多。不過(guò)，論文的作者們認(rèn)為這是基于患者惡化的病情，使用美國(guó)的 " 同情用藥 " 原則進(jìn)行的治療。盡管在治療之后，這名患者的病情出現(xiàn)了迅速的緩解，但依然需要進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)，來(lái)確定瑞德西韋和其他在研藥物在治療新型冠狀病毒感染上的安全性和有效性。
29 日，接受億歐大健康獨(dú)家專訪的劉文設(shè)，也介紹了其實(shí)驗(yàn)分析結(jié)果及對(duì)可治療藥物安全性和有效性的判斷。
以下是摘自《華人科學(xué)家跨洋喊話，盡快協(xié)商將倫地西韋用于新冠病毒》的對(duì)話實(shí)錄：
Q1：您當(dāng)時(shí)的研究方法是什么？怎么去篩選可用藥物？
我們當(dāng)時(shí)是做 RNA 和蛋白序列上的分析比較。
首先，比較得出新型冠狀病毒跟 SARS 病毒是最高度同源。然后，我們選擇了 Spike（刺突蛋白）, RdRp（RNA 復(fù)制酶）, 3CLpro 和 PLpro 四種蛋白做為靶點(diǎn)，去分析它們?cè)趦煞N病毒中的相似性，以及對(duì)活性中心的影響，做更深入的比較。
最終得出，兩種病毒的刺突蛋白沒(méi)有什么同源性，特別是結(jié)合點(diǎn)，所以尋找刺突蛋白阻滯劑的路并不通。但好在，我們也同時(shí)發(fā)現(xiàn)，RNA 復(fù)制酶和兩個(gè)主要蛋白酶 3CLpro 和 PLpro 不僅高序列相似性，模擬結(jié)構(gòu)相似性也高度一致，為生物制劑和環(huán)狀多肽類藥物提供了潛在靶點(diǎn)。而序列和結(jié)構(gòu)的高度一致性，也表明針對(duì) SARS 這些酶的小分子藥物，基本不需要任何顧慮，就可以用在新型冠狀病毒的治療上。
另外，在多肽類藥物方面，我們實(shí)驗(yàn)室有比較特殊的一一套平臺(tái)，可以專門開發(fā)多肽類的這些藥。包括我們?cè)趦?nèi)的許多研究小組已經(jīng)發(fā)展了構(gòu)建大環(huán)多肽文庫(kù)的方法，并將它們應(yīng)用于針對(duì)藥物靶點(diǎn)的快速篩選方法。
Q2：新型冠狀病毒上刺突蛋白的變異意味著什么？
在調(diào)研的過(guò)程中，我們將新型冠狀病毒與 SARS 病毒做了比較。針對(duì)刺突蛋白這一塊，當(dāng)時(shí)比較結(jié)果出來(lái)時(shí)，我們是非常震驚的。因?yàn)樾滦凸跔畈《旧系拇掏坏鞍變?nèi)在結(jié)合人的受體的部分出現(xiàn)了大量非保守性突變。這意味著，現(xiàn)在已有的針對(duì) SARS 這一塊的藥物，對(duì)新型冠狀病毒基本可以判定沒(méi)有用。
事實(shí)上，在我們研究結(jié)果出來(lái)之前，中國(guó)國(guó)內(nèi)已經(jīng)有幾篇文章顯示相關(guān)人員在實(shí)驗(yàn)室做了簡(jiǎn)單的比對(duì)，但他們并沒(méi)有留意到一些重要氨基酸的突變。因此，對(duì)于目前人們預(yù)測(cè)新型冠狀病毒的受體結(jié)合區(qū)域與 ACE2 受體的相互作用將弱于 SARS 冠狀病毒這一觀點(diǎn)，我是持懷疑態(tài)度的。
相反，我覺(jué)得相互作用可能會(huì)比 SARS 病毒的更強(qiáng)，這也是現(xiàn)在通過(guò)確診數(shù)據(jù)，會(huì)發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒的侵染性要比非典更強(qiáng)的原因。
Q3：在中國(guó)公布的名單中，倫地西韋是 30 種其中之一，但作用原理是抗 HIV，它是針對(duì)冠狀病毒的藥物嗎？
吉利德在開發(fā)這款藥物時(shí)主要目的是用來(lái)治療埃博拉病毒。但后來(lái)發(fā)現(xiàn)，這一藥物在應(yīng)對(duì)埃博拉病毒上還不及抗體來(lái)得更有效。但 MERS（中東呼吸綜合征）肆虐時(shí)，倫地西韋卻表現(xiàn)出了它的效果。因?yàn)?MERS、SARS 和新型冠狀病毒同源，同屬冠狀病毒，被認(rèn)為具有廣譜的抗冠狀病毒活性的倫地西韋，同樣可用于新型冠狀病毒治療上。
Q4：30 種藥里不少是抗 HIV 的，用在應(yīng)對(duì)武漢疫情上效果有多大？
艾滋病病毒和新型冠狀病毒不同類不同屬。前者屬于慢病毒屬，后者則屬于冠狀病毒屬，復(fù)制機(jī)理以及合成酶等都不一樣。現(xiàn)在采用一些抗 HIV 的藥物，是因?yàn)檫@些藥已經(jīng)獲批，藥理毒理都是已知。
而抗 HIV 的藥物中有廣譜的蛋白酶抑制劑，可能會(huì)對(duì)武漢疫情的病毒起到一定的抑制效果，但效果沒(méi)那么強(qiáng)。
Q5：您是基于什么得出倫地西韋是目前唯一有效且安全的藥物這一判斷？
首先，倫地西韋是對(duì) RNA 復(fù)制酶有抑制作用，并且表現(xiàn)極佳。而像其他的主要蛋白酶，則是因?yàn)楝F(xiàn)在研究還不夠，沒(méi)有特別好的小分子藥物可以抑制。
其次是倫地西韋經(jīng)過(guò)了第一二期臨床實(shí)驗(yàn)，其中就有針對(duì)毒理性的試驗(yàn)。目前，該藥已經(jīng)被用到感染 MERS 病毒的患者身上?，F(xiàn)在看，它對(duì)人體并沒(méi)帶來(lái)太大的傷害性。
但如果說(shuō)沒(méi)有副作用也是不負(fù)責(zé)任的。因?yàn)樵撍幨且种?RNA 合成的一個(gè)小分子，所以對(duì)人體是肯定有影響的，具體得看藥理毒理評(píng)價(jià)。
在此前的媒體報(bào)道中，許樹昌也曾指出，在老鼠實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)老鼠感染中東呼吸綜合征冠狀病毒后用該藥治療，可令病毒量快速下跌，效果較蛋白酶抑制劑及干擾素好。不過(guò)可能會(huì)引致小部分人出現(xiàn)胰腺炎，但整體相對(duì)安全。
Q6：如果協(xié)商成功，該藥是否就可以直接用在患者身上？
也不能說(shuō)完全就可以使用，因?yàn)檫@只是一個(gè)建議，還是要一步步進(jìn)行。
可以先在一些重癥患者身上，即在他們不用此藥就會(huì)死亡的情況下使用，然后再慢慢看效果如何，最后逐步普及到所有患者。
此外，這需要院方和病人簽署一個(gè)同意協(xié)議，而輕癥病人則是不能使用尚未獲批的藥物。
我覺(jué)得，在面對(duì)一個(gè)全新的病毒以及全新的病毒治療上，醫(yī)療規(guī)范到底應(yīng)該如何，是需要思考的。現(xiàn)在這種情況，對(duì)于中國(guó)藥監(jiān)和美國(guó)藥監(jiān)而言都是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。在面對(duì)大量的人感染和死亡，并且沒(méi)有任何治療手段的情況下，是否可以突破一些規(guī)定，直接給患者用藥呢？
Q7：新型冠狀病毒是否還會(huì)變異，倫地西韋還會(huì)繼續(xù)有效嗎？
武漢疫情矛頭所指的新型冠狀病毒，是 RNA 病毒。這類病毒有個(gè)特點(diǎn)就是變異確實(shí)很快，所以藥物用在病人身上后，病毒就會(huì)有個(gè)變異，試圖逃逸小分子抑制的過(guò)程。
但現(xiàn)在是否還會(huì)進(jìn)一步變異很難說(shuō)。因?yàn)楦鶕?jù)我們分析比較來(lái)看，SARS 病毒和新型冠狀病毒的相似性是比較低的，在基因組上只有 82% 的相似性。但在 RNA 復(fù)制酶上，相似性卻高達(dá) 96%。
我們可以認(rèn)為新型冠狀病毒的 RNA 復(fù)制酶是相對(duì)非常保守的。也就是說(shuō)，這個(gè)酶上的任何突變會(huì)導(dǎo)致病毒失效，因此該酶上的突變速度相對(duì)會(huì)比其他地方的要慢得多，所以用小分子，如倫地西韋去針對(duì)該酶，也是更安全有效。
